内容摘要：

一、原料设计要考虑的三个要素

二、先打通路线，再提高产率

三、如何改进合成路线？

四、原料制备不能单打独斗

五、清晰标记、合理保存、不要囤积

六、原料做多少为好？

七、关键反应前，六个与原料有关的问题

八、操作流程标准化，利于及时总结

正文部分：

一、原料设计要考虑的三个要素

课题伊始，原料设计时首先要考虑合成难度。严格来说，难度高低要结合操作复杂度、反应时间和产率判断，但日益积累的合成经验能赋予你一种“感觉”，当你看到你设计的化合物时，你就觉得它不是善茬，尽可能少涉及，最好不去做。比如，分子中存在亚甲基左边一个氧，右边一个氮的片段就很难做；在1,3-环二酮的2号位长出碳链也很难做；炔烃左侧一个NTs，右侧一个甲氧羰基也很难做。当然，这里的“难做”不意味着做不成，而是在大多数方法学实验室的条件下，在大多数硕博的手里不好做。

另外，关键反应的原料可以不测高分辨、红外，但不能不测氢谱和碳谱。换言之，你设计的原料能不能发生预期的反应先不论，必须要在硅胶上、溶剂中、室温下足够稳定、不易挥发，至少能支撑到收好纯谱。例如，BCP（双环[1.1.1]戊烷）、苄基叠氮等化合物要在低温下储存，用之前要重新过柱；苯乙炔烯作原料，应立刻意识到它极性很小，过柱分离难，而且易挥发，无法抽油泵，故收纯谱很难；一些CADA工作中的萘酚衍生物，略受热就会发生反应得到消旋产物，打核磁需要争分夺秒；一些带富电子杂芳基的环丙烷，过柱子后变成二氢呋喃，或在空气中缓慢发黑、变坏。

第三，原料合成后有无顺反、阻旋、非对映异构体，纯化是否方便；如果进行不对称研究，原料（及其异构体）是否包括潜手性中心？比如，两个官能团用环烷烃串起时，要想到原料、中间体和产物是否可能出现dr；用于不对称工作的底物最好不要有外消的手性中心，否则影响产物ee值；环酮在变成烯醇硅醚之后，环就不对称了，酮羰基“对位”的碳就变成了外消的手性碳，所以对映选择性就差。

二、先打通路线，再提高产率

注意，方法学的工作，真正重要的是关键反应的产率，不是原料制备的产率。原料产率步步90%，关键反应一塌糊涂，结果也没有发表价值；原料收率只有30%（炔基醚、顺式四取代环丙烷等），但关键反应收率、ee都在90%以上，没人在乎原料合成有多麻烦。所以设计好原料结构后，先把这个原料做出来，尝试关键反应是否能发生，然后再回过头来提高产率、改进方法。

三、如何改进合成路线？

合成方法的改进应考虑反应规模与经济成本：例如如果需要大量制备苯甲醛，DMP氧化就过于奢侈了，应考虑二氧化锰或重铬酸吡啶盐；还要考虑使原料尽可能转化完全且副产物尽可能不出现：例如，烷基或杂芳基取代的查耳酮，用液溴溴代可能会出现副产物（不能精确称量且危险），改用三溴化吡啶（可精确称量的固体液溴）后产率显著增加；将助溶剂从DCM改为THF，升温到80℃，可以让溴代查尔酮完全转化；将钯催化剂用量从2%下降到1%，脱溴产物从60%下降到20%等。

有时调整合成路线比调整具体的反应条件更有效。举例：为了制作五取代炔基环丙烷，一般路线是：查耳酮溴化、与苯乙炔偶联制备α-炔基烯酮、K-R环丙烷化反应。坏处有三：其一，偶联反应产物和原料的极性几乎一致，TLC难区分；其二，α-溴代查耳酮也会脱溴，生成副产物查耳酮，极性与产物极似，混入下一步后会形成四取代环丙烷；其三，苯乙炔烯酮的K-R反应对控温要求更高，一旦做大量反应，大瓶子和大量溶剂均匀、彻底冷却是难题。

随后，我意外发现TMS乙炔与α-溴烯酮偶联时，脱溴产物与偶联产物、原料的极性相差很大，易于分离；所得炔烯酮的K-R反应即使控温不严，产率所受影响有限，可达70%。同时，TMS乙炔基环丙烷脱硅基保护后，产物为稳定的白色固体，重结晶即可纯化。

由此，我最大开过20 mmol的TMS乙炔烯酮的K-R反应，可一次制备11-14 mmol端炔环丙烷，再与各种碘苯分别偶联，轻易制得炔烃一侧各种取代基的环丙烷，免于合成苯乙炔烯酮和K-R过柱分离之苦。

四、原料制备不能单打独斗

同一个课题组，不同实验者虽然课题不同，但彼此之间原料结构相似或完全一致。所以共同的初始原料、中间产物可以大家一起做，分别保存。没必要人人都做30 mmol的大反应，浪费物料。彼此之间可以交流经验和技巧，共同找出最合适的合成路线、条件乃至展开剂的极性。

五、清晰标记、合理保存、不要囤积

任何时候，笔者都不建议囤积大量原料再集中做关键反应。建议各位读者一次做2-3个原料，收谱后随即开关键反应，然后再转移到样品瓶保存。所有样品瓶放在阴凉干燥的地方，封口膜、铝箔纸、棕色瓶该用就用，冰箱、手套箱该放就放，标签纸写清楚结构式和编号，不要嫌麻烦。

六、原料做多少为好？

我的经验是，假如关键反应需要0.2 mmol的原料，那么原料至少要拿到0.3 mmol左右。做新原料时可以用0.3 mmol反推初始原料的反应规模——我一般假定每一步产率只有50%（料敌从宽），因此前一步原料要拿到0.6mmol，前两步原料拿到1.2 mmol，前三步拿到2.4 mmol，前四步拿到4.8mmol，前五步拿到10 mmol。五步合成一个原料已经够长了。实操中10 mmol初始原料，只要不大翻车基本可以拿到4-5倍多的关键反应原料。

如一个原料关键反应差，或发现了新的条件，需要重新做一次关键反应，从这个角度来说，原料做的越多越好。但做多了用不完属于浪费。例如，我做原料时，如使用Sonogashira反应，则原料制备规模0.6 mmol；如使用K-R反应，则原料制备规模1.0-1.5 mmol。

七、关键反应前，六个与原料有关的问题

其一，原料投对了吗？2-噻吩和3-噻吩的原料你分清楚了？苯并呋喃和苯并噻吩的你分清了？甲基在邻位和间位你分清了？碘在苯环A对位和在苯环B对位你也分清了？

其二，原料有没有放坏？特别是带叠氮、重氮、亚胺、富电子醛等活泼基团的，以及推拉电子结构的（一侧强给电子，一侧强拉电子）原料，可能会缓慢变坏；有些叠氮化合物与刮刀接触，或在瓶内略微受热会突然爆出泡沫（释放氮气）。至少要点个板看下，有必要随用随过柱提纯。

其三，原料有没有杂质？如果是做了很多次的原料，或是仅更换了一处官能团，很容易盲目自信。淹死的都是会水的。打个核磁看一下嘛。大多数情况下，TLC纯，核磁就没问题。凡是核磁不纯的，TLC总能看出不对劲的地方。

其四，原料晾干了吗？溶剂会导致称量不准确。如是油状物而溶剂没晾干，称起来像糖稀一样，又能拔丝又称不准，只能往瓶里称多一些，油泵抽成泡沫，再称重确认。

其五，原料有没有留样？十天半个月前留的样放坏了吗？点板与原料一样高的点，不一定是原料。

其六，原料还剩下多少？够测高分辨和熔点吗（虽然只需要一点点但可能因为静电而刮不出来或被气流吹散损失）？还够不够新的尝试？

八、操作流程标准化，利于及时总结

很多人都注意到关键反应要标准化——反应规模、催化剂用量、反应温度、溶剂和加料顺序等，但不一定注意到关键反应的原料制备也要标准化，毕竟制备原料的methods也要写进文章SI的。自问：

其一，原料制备的策略有几种？不用全流程，只看最后一步。例如，我博士课题五个课题的所有原料，分为四种合成策略：Kukhtin–Ramirez反应、Sonogashira偶联、脱硅基保护和Corey-Chaykovsky反应。总结要高度凝练，比如端炔与芳基碘、烯基溴和酰氯的偶联都属于Sonogashira反应，没必要因为偶联partner的不同而分开总结。

其二，不属于上述Methods的反应有几个，具体引用了哪些文献？文献信息要写在实验记录本上，免得整理数据时临时去找。

其三，每一种Methods的催化剂用量、反应温度、溶剂和加料顺序等是否一致？如果有特例，特例的重要性和数量是否达到需要在SI标注Modified Method的程度？

例如，贵金属催化的偶联反应，有些原料制备时为避免脱溴产物，钯催化剂用量减少至1 mol %；有些原料制备时为避免自偶联产物，需要往体系内滴加炔的溶液；有些反应的溶剂用DCM，溶解度更好；有些反应温度从50℃升高到80%，转化率更高。这些有理有据的条件改变，只要细心总结就好。就怕做反应随意散漫，一会用DCM一会用THF，一会45℃一会50℃，一会5.0当量一会1.5当量（试剂），一会5%一会1%，算起来全是特例，共性全是定性的，没有定量的。这真不算什么事儿，但导师较真的话不好收场。

其四，原料的原料你打过氢谱吗，纯吗？有人会觉得这多此一举，绝大多数SI不需要收录原料的原料的数据。但当你的文章SI内容偏少，data analyst会要求你提供更多细节，到时候对方点菜，你拿不出来可是要砸招牌的。当然，有些较真的导师也会要求你把数据储备起来。

比如，我的原料的原料，也就是炔烯酮、酮酸酯系列，此前已被无数学者作为关键反应的原料或产物，因此相当多炔烯酮能查到CAS号，是已知化合物，不必担心。有些常用的，特别是模型底物的炔烯酮，你最好能拿到一个纯的氢谱并记清反应编号——总要证明你做原料的反应用上了纯的原料。未雨绸缪，多一手准备总是好的。

其五，原料的记录本的信息写全了吗，有没有（按照导师要求）拍照或扫成电子版？SI收录的原料数据，不仅包括收入文章的关键反应的原料，还包括特殊/失败的底物。做过多次的原料，可以找出一个产率最高的做记录，特别检查实际加料量、重要操作及时间、产量和产率、产物性状（可能包括熔点）和TLC情况等。写好的记录本要定期扫描为电子版存在电脑上，免得导师找你要你再手忙脚乱。这里的扫描看组内习惯，有的拍照就行，有的导师对扫描pdf文件的大小有要求（需要公用扫描仪）。

其六，哪些原料是已知化合物？如果是既往文献，特别是课题组先前的工作报道过的化合物，只需要打个氢谱确认纯度，不要收碳谱和高分辨！这些文献要找齐，与化合物一一对应，记录在案。

总之，争取把每一个细节做得扎实、严密，不让导师为此烦闷。凡事不要给别人添麻烦，多为导师考虑一点，做个合格的下属、可靠的科研伙伴。