内容提要：

十二、底物拓展可选择的官能团大全

十三、特殊底物与不成功的底物

十四、原料和产物注意保管和标记

正文部分：

十二、底物拓展可选择的官能团大全

烷基：甲基或长链烷基二选一。如果甲基底物不好做，比如做查耳酮时，乙醛只有市售的溶液还容易氧化变质，所以选择长链烷基（正丁基或正戊基）替代。此外还可以做正丙基、异丙基（仲碳）、叔丁基（叔碳）、环己基、环丙基、金刚烷。还有一些长链醚（MOM）/醇/烯/卤/芳基、中/大环、缩酮等。

烯基：顺式/反式苯乙烯基、反式TMS乙烯基和顺式丙烯酸乙酯（相应溴化物或碘化物均为市售或可简易制得）、环己烯基等。也可分为单烯、二取代（包括茚）、三取代和全取代烯烃，使产物中多了一个季碳或并了一个环，也可以是烯基醚/烯醇酯、烯基硫醚、烯胺、丙烯酰胺、烯基砜、烯基磷酸酯、丙烯酸（酯）等。

炔基：苯乙炔、TMS乙炔、正庚/己炔、端炔、炔基溴、炔基氯、炔基碘（均有制备方法）、炔基酮（苯甲酰基/乙酰基）、炔酰胺（合成方法兼容性一般）、炔醚或炔硫醚（不稳定）。此外还能做炔丙基苯/醚/卤/TMS、高炔丙基苯/醚/卤等特殊官能团。

苯基（以对位为例）：除对甲基苯基和对甲氧基苯基外，给电子基包括对叔丁基苯基、对正丁基苯基、对苯基苯基、对甲硫基苯基、对二甲氨基苯基、对TMS苯基等；除对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基外，拉电子基还包括对碘苯基、对乙酰基苯基、对甲酰基（CHO）苯基、对甲/乙氧羰基苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对乙酰氧基（OAc）苯基、对乙酰氨基苯基、对硼酸频哪醇酯基（Bpin）苯基、对三氟甲磺酸酯基（OTf）苯基、对苯甲酰甲酸甲酯基苯基、其他还包括苯基膦酸二乙酯、苯乙烯、苯并环己/戊基、苯基烯/炔丙/苄/苯醚、（硅基保护的）苯酚、二苄/PMB/苯氨基苯基、对甲苯/甲磺酰氨基苯基、苯胺、苄醇、苄胺、苄基乙腈、苯乙酸乙酯等。多取代苯基可通过市售的2,5-二取代、3,4-二取代、2,4-二取代、2,3-二取代、1,3,5-三取代等碘苯、苯硼酸、苯甲醛、苯乙酮等引入。

杂/稠芳基：2/3-噻吩、2/3-呋喃、2/3-吲哚、2/3/4-吡啶、1/2-萘基、二茂铁、3-胡椒基等，少数有做9-蒽、9-菲。

N/O保护基：①磺酰基：苯磺酰基（SO2Ph）、对甲基苯磺酰基（Ts）、甲磺酰基（Ms）、对甲氧基苯磺酰基（Mbs）、对硝基苯磺酰基（Ns）、对溴苯磺酰基（Bs）是最常见的五个。此外还有2,2,2-三氯/氟磺酰基（Tces/Tfes）、1/2-萘苯磺酰基、2/3-噻吩苯磺酰基、2-吡啶磺酰基、正/异/环丙基磺酰基、对氟/氯/碘/氰基/羟基/OTBS苯磺酰基。

②硅基：TMS、TIPS、TBS（TBDMS）、TBDPS。

③烷基：甲基、苄基。

④羰基：乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、甲酸苄酯（Cbz）、邻苯二甲酰基（Phth）。

⑤羧酸酯（羧基保护基）：甲/乙酯（甲/乙氧羰基）、叔丁酯（Boc）、苄酯、环己酯、（一端保护的）乙二醇酯等，多种链长C3及以下的含硅、氟、氯的小分子醇。

分子间亲核试剂：三乙基硅烷、三甲胺硼烷、甲/伯/仲/叔醇、伯/仲/叔胺、环状胺（哌啶、吗啉等）、硫醇、(3-)吲哚、(2-)吡咯、(2-)噻吩、间苯二甲醚和1,3-双(二甲胺基)苯等富电子芳烃、1,2-二苯乙烯等富电子烯烃。

结合分子特点实现药物分子修饰：胆固醇、石胆酸、去氢胆酸、孕烯醇酮、雌酚酮、二氢胆固醇、炔雌醇、炔孕酮、薯蓣皂素、表雄酮、雄诺龙等甾类化合物；其他分子：西地那非、塞来昔布、青蒿琥酯、伊索克酸、薄荷醇、奥沙普秦、苯扎贝特、柏木脑、五味子醇乙、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、氯雷他定、可可碱、己酮可可碱、氟西汀、亚油酸、吉非罗齐、麦草畏、丙泊酚、对氯苯氧异丁酸、对乙酰基苯酚、阿达帕林、罗氟司特、苯佐卡因、叶醇、冰片、甲硝唑、1,3-二甲基尿嘧啶、尿苷、色氨酸、阿司匹林等。

其它策略：将环上或链上的C/O/N替换为（其他）杂原子，把母环（苯环）替换成杂环、稠环或环烷基、烷基链或在苯环四个位点上分别取代；如果产物成环烃，考虑将环扩大为中/大环或并苯环；（氟化学）做二氟甲基、一氟甲基、全氟取代的长链烷烃、五氟苯基、邻二氟苯基等；（硼化学）做BMIDA等多种硼酸酯；季碳变成螺碳（例如羧基与偕位的邻苯酚成酯）。

十三、特殊底物与不成功的底物

特殊底物的设计目的是进一步彰显方法学的底物普适性或研究反应机理，不惜合成一系列骨架大变的原料尝试关键反应。可以是加法：把母环（苯环）替换成杂环或烷基链（aliphatic alkyl-linked/tethered），或是在母环与关键官能团之间增加一个碳（more carbon homologue）；也可以是减法：环丙烷本有一对受体一对供体，现在拿掉一个供体或拿掉一个受体，亦或是同时拿掉偕位的供受体换成亚甲基。由于底物骨架出现重大改变（不是简单地多一两个官能团 ）故合成方法可能会大不相同，所得化合物可能活性骤增，久置容易变质。因此特殊底物必须现做现用，得出明确结论再尝试新的。

其实广义的特殊底物也包括不成功的底物（unsuccessful substrates）。比如，对一个苯乙炔体系才能反应的体系来说，端炔和丙炔体系就是特殊底物；对于乙烯基亚砜才能反应的体系来说，非端烯就是特殊底物；对于富电子杂芳基供体才能反应的体系来说，吡啶环就是特殊底物。越来越多的工作会在SI、参考文献乃至正文中收录不成功的底物（这些原料虽然不能得到产物也要收齐各种数据），实事求是地说明底物拓展的局限性。

十四、原料和产物注意保管和标记

前文中，我建议各位读者一次做2-3个原料，收谱后随即开关键反应。这样的好处是，用已经在圆底、尖底瓶中抽干的，核磁确认无误的纯原料开反应，称量误差极小。如果囤积原料，大概率要把原料转移到玻璃瓶晾干再刮用。如果是油状物，暴露在室温下两个星期都未必能晾干，限于样品瓶无法兼容玻璃抽头、用针头+胶塞抽气效果差、狭小空间很容易物料飞溅（使用特制抽头）等原因，故溶剂大量残余很难抽掉，称量不准，产率也不准，随即引起催化剂用量和浓度不准确，则可能让副产物增多。

①保管：所有样品瓶放在阴凉干燥的地方，不要贪图溶剂挥发快而放在油泵附近（高热导致化合物变质）或公用架子上（溶剂污染环境）；涉及溶剂挥发时需要放在通风橱最内侧并固定；涉及碘化物如有必要应包裹铝箔或使用棕色瓶；带活泼氢、强给电子基或易坏化合物要放冰箱甚至放手套箱；易挥发产物缠上封口膜放冰箱；样品瓶分门别类放好，用完放回原位避免找不到；打谱纯的化合物、单晶剩余物、带毛峰与反应回收物等三者均单独保存，用标签纸颜色或瓶盖颜色区分；不要全部用完，留一点做高分辨（所有物质）、测熔点（所有固体），或紫外吸收、荧光发射、红外（极少测）等。

②标记：不同批次制得、回收的化合物标清楚实验记录本的反应编号；化合物结构绘制清晰，同一官能团在对位和间位要画清楚，2-噻吩和3-噻吩画清楚（如有必要汉字写清）、呋喃和噻吩画清楚。为避免标签脱落，中性笔写好标签后，先热风枪吹拂10秒让墨水挥干，再贴上胶带纸，再粘在玻璃样品瓶外侧。