内容提要：

一、底物拓展的反应规模与条件筛选一致

二、条件筛选急不得，底物拓展拖不得

三、底物拓展的推荐策略

四、五大经典官能团

五、底物拓展绝对不是越多越好

六、官能团的选择原则：从弱到强，循序渐进

七、留心官能团变化引起的化合物极性变化

八、同一取代基在不同位点会导致物质性状变化

九、化合物的纯度取决于核磁，不取决于性状

十、注意对比不同产物的产率和核磁

十一、某个底物反应效果不好怎么办？

正文部分：

一、底物拓展的反应规模与条件筛选一致

底物拓展（Substrate Scope）的反应规模要与条件筛选一致：如果条件筛选表的诸entry的反应规模是0.2 mmol，那么为减少随机误差，底物拓展必须按0.2 mmol开反应。如果有特殊情况，反应规模并非0.2 mmol，需要在底物拓展表中用脚注标清楚。

值得注意的是，所谓底物拓展，拓展的是原料——英文名Substrate Scope直译为“原料的范围”，其目的是解决方法学研究中“我们的方法好在哪里”的问题，即合成有不同取代基的原料并检测其能否在你的方法中以较高的产率和选择性得到对应的产物。如果答案为“是”，可以说你的方法“底物普适性优秀/良好”（broad substrate scope），也可以说“官能团兼容度高”，英文作functional group tolerance或take place efficiently/smoothly with various FG/(suitable) sub. bearing XX FG等。注意不能翻译成“官能团容忍度”，这是口语化的、不专业的表达。

二、条件筛选急不得，底物拓展拖不得

条件筛选需要耐住性子，找到真正的最佳条件，为此甚至不惜“回头看”。但一旦找到最佳条件，就需要尽快进行底物拓展。

原因很简单：在有限的时间内达到毕业要求，每一份工作的耗时越短越好。条件筛选不得不占用很长时间，底物拓展就要把效率提上来。另外，条件筛选重要，但答辩中大概率一带而过；底物拓展是方法学工作的主体，是最占篇幅、集中展示的对象。把它尽快搞定，即使文章没发表，用来应付考核也是足够的。

条件筛选需要思考和调整，底物拓展几乎不用脑子，是方法学工作中最舒服、最安心的部分。原料合成-表征-关键反应-表征-写进工作汇报，流程化程度高，真做起来并不慢。

三、底物拓展的推荐策略

假如底物中有四个苯环，分别位于季碳、酰基受体、芳基供体和炔基四个不同的化学环境下。那么建议采取如下思路：第一步，合成处于4个位置上的，对甲基苯基、对氯苯基的8个底物，通过反应结果得出四个位置对推拉电子效应的敏感度；第二步，根据所得规律，再分别围绕4个位置展开底物拓展。

第一步的好处在于，可以以最快的速度得到最具代表性的数据，至少可以应付答辩。更重要的是，如果某一位置的苯环对某一类取代基异常敏感，可以适时调整底物合成策略，避免浪费。比如，季碳一侧的苯基对位即使被甲基取代时，反应产率也会下降，点板会变杂。接下来制备底物时，对位甲氧基、甲硫基、叔丁基和二甲氨基等更强的给电子基就没必要做了，反倒是要把精力用在合成氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基等拉电子基取代的底物上。

第二步时，先集中精力解决底物最容易合成的位置的底物拓展，赶快拿出成果；对于底物合成、纯化难度较大的位置则适当少拓。比如，多步合成的原料与苯硼酸、碘苯衍生物的分子间反应，当然要先拓展各种市售的苯硼酸或碘苯；如果炔烃一侧的底物，只需大量合成端炔并与多取代碘苯进行Sonogashira偶联即可批量生成原料，当然优先入手。总之，哪个位点的原料合成简便，就把稀有的官能团集中放在哪里（苯环对位最佳，谱图复杂度低）。其他位置，诸如酰基受体和芳基供体一侧，与大极性官能团取代后，产率下降且分离困难，因此只需要拓展“经典官能团配置”（见第四部分）。

在任何时候，笔者都不建议囤积大量原料再集中做关键反应（例如上周七天全部用来做原料，本周每天都开3个关键反应）。万一原料放坏怎么办？而且一旦某几一类原料反应效果不佳，调整难度大，让本就紧张的工作节奏更加混乱。建议一次做2-3个原料，收谱后随即开关键反应。

四、五大经典官能团

大多数底物拓展都是在苯环上展开的，氟、氯、溴、甲基、甲氧基等五大官能团也就成为了“经典配置”。推荐组合：对位可以五个都做或甲基、对甲氧基二选一；间位做间甲基和间氯；邻位做间氯。大多数情况下上述组合是最为经济、有效的。下面逐个分析：

甲氧基在对位时是强给电子基，在任何位置上出现时都会显著增加化合物的TLC极性。因此甲氧基取代时是最有可能出现原料分离困难、关键反应结果变差等不良结果的。

甲基是给电子基，氟、氯、溴（一般）是拉电子基，但四个官能团的推拉电子效应很多时候可以忽略不计，而且对化合物TLC极性的影响较小。其中甲基和氯是最方便的——带溴的化合物，合成时如涉及贵金属催化的偶联反应可能造成干扰。带氟的化合物收谱比较困难（碳谱裂分，圈数扫少了峰太矮，圈数多了杂质和石油醚就会变明显），所以能不拓就不拓，要拓就拓对位（碳谱裂分峰最多只有四个），数据处理方便些。如果氟放在苯基邻位，那么苯环外的碳也可能裂分（详见后续章节）。苯环上多个氟或烷基氟的，敢做的都是猛士。正所谓“含氟一时爽，收谱火葬场”。

在苯环拓完之后，如有进行烷基底物拓展的需求，建议先/只尝试甲基。

五、底物拓展绝对不是越多越好

经费有限、精力有限。不是苯环上每一个位点都要做满氟、氯、溴、甲基、甲氧基。间位的氟/氯/溴有何区别？对位的甲酰基和乙酰基有何区别？苄基醚和甲基醚呢？苯环对位的叔丁基和正丁基呢？除非做大位阻基团，二取代和三取代的苯基也没太大必要。所以正确的思路是：各种官能团都放在对位，间位的拉电子、给电子各选一个，邻位做成一个。

六、官能团的选择原则：从弱到强，循序渐进

一般地，取代基吸电子效应越强，原料越慢甚至不反应；给电子效应越强，反应就越快甚至点板混乱。但确实存在给电子基钝化反应，吸电子基活化反应的情况。所以，推拉电子基的选择上要循序渐进，从弱到强。对位氰基都不反应了，做对位硝基的原料纯属浪费。如果用尽方法（降低酸用量、用更弱的酸、改投料方法等）还不能改变对甲基原料糟糕的反应情况，那么对甲氧基一般不用尝试，丁基/苯基等更不必做了。也不排除特殊情况：在某一位置，对甲基好，对甲氧基反应差，二甲氨基和甲硫基反应又变好；在另一位置，包括对甲基在内任何给电子基都差。

七、留心官能团变化引起的化合物极性变化

拉电子基大多是大极性官能团，给电子基一半是大极性官能团（二甲氨基＞甲氧基＞甲硫基＞甲基≈正/叔丁基），引入后会导致化合物极性显著增加，原料纯化难度变大。三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲磺酸酯基是为数不多的小极性的拉电子基，引入上述官能团后的化合物与模版化合物相比，极性变化不明显，除了收谱略困难但过柱纯化更轻松。另外，要学会结合产物和原料的官能团变动，预估TLC极性。比方说，与原料相比，产物多了一个新的极性基团，所以产物的极性一定比原料大。如果在某个底物在关键反应中形成了小极性的产物，你应该意识到出现了新的化学。

八、同一取代基在不同位点会导致物质性状变化

带重原子（溴、碘）的分子容易重结晶，但是同一个原子在不同的位点上，相应物质的性状可能出现明显区别。比方说，对溴苯基是固体，间溴苯基就是粘稠液体，但久置会变成固体。有的物质旋干是油，抽干是泡沫，但可以重结晶提纯。

九、化合物的纯度取决于核磁，不取决于性状

同一个化合物不同批次去做，颜色可能会有显著区别。比方说深黄色、淡黄色、橘黄色等。有些大量制备的初级原料不需要过柱子，淬灭、干燥后旋干或重结晶就能长期保存——纯物质是白色粉末，但粗处理得到棕黑色、棕色固体甚至带特殊气味。这些都没关系，只要TLC干净、核磁是对的，性状无所谓区别。不过，颜色加深的确是化合物变坏的标志之一，而且几乎一定伴随着TLC变乱。例如我经手过的五取代环丙烷，会在空气中毫无缘由地变黑，TLC原点出现棕色点，产物点下方出现金黄色带。

十、注意对比不同产物的产率和核磁

例如炔丙基苯基原料投关键反应，对应产物产率80%；高炔丙基苯基的产率60%——为什么多了一个碳，产率明显下降？原料不纯，过柱子有问题，投料有问题？剩下40%去哪了？变成中间产物，结构清晰的副产物还是毛峰？请找到一个能让答辩委员和同行评审信服的解释，不要赌别人不会问。

再比如，由于一系列产物的结构高度相似，如将其核磁相互比对，就能确定每一个关键位置的C/H的化学位移的大致范围。接下来，一旦关键反应产生一对异构体，它们都有乙酰基，两个乙酰基的化学位移（Me和酰基碳）有什么区别？能不能与各自推测的化学结构对得上？如果其他产物也得到一对异构体，上述信息将帮助我们将两者顺利区分。

再比如，对比谱图中少量的杂质和副产物，可以改进实验操作：我有4-5种原料氢谱芳香区H的数量都偏多，碳谱芳香区有三重峰，这种杂质是棕红色晶体，重结晶时先析出，过柱子无法与原料分离；上述原料都是通过Sonogashira反应得到，而且都反应过夜。后续减少反应时间和催化剂用量，再也没有出现杂质。

十一、某个底物反应效果不好怎么办？

分类讨论。如果反应慢但能反应完，没事。如果反应慢但总有原料剩余，或者不反应，可以尝试升温、更换催化剂或增加试剂用量。如果反应混乱，降温、减少催化剂用量、使用更适合的催化剂/更弱的酸。例如，给电子基取代的炔酰胺在铜催化下反应很差，转而用锌催化剂则效果良好，遂据此筛选出给电子基取代的原料的最佳条件并拓底物。

如果都不行，可以改造原料或调整反应策略。例一：邻溴苯乙炔不反应，将底物上的芳基供体替换成更富电子的杂芳环，反应效果极好；例二：甲酰基难以发生碳金属化反应，原料剩余且存在无法关环的中间体，将甲酰基替换为亚胺基，亚胺碳亲电性比酰基碳强，反应顺利进行；例三：强芳基供体直接反应，产率低非对映选择性差；而金属催化+水解分步合成策略，就能拿到优秀的产率。